明朝(公元一三六八年)，朱元璋在消灭了他的最后一个劲敌张士诚后，一统天下，踌躇满志地人将商讨称帝定都大事。与此同时，朱元璋结发妻子马秀英带领太监、宫女们演练登基大典仪仗。 然而，在喜气洋洋的表象下，暗流涌动，杀机四伏。
张士诚之女秋菊寻机刺杀朱璋;前朝余党伺机造反，朱元璋下令大将李彬全城搜捕缉拿乱党，元朝高官吴编修冤死;其女吴玉娇含恨被迫离家，踏上复仇之路;胡惟庸之子胡大鹏为圆其太子梦，利用算命人郝半仙之口游说其父篡夺皇位，被老奸巨滑的胡惟庸识破，将其灭口，郝半仙惨死井底;胡惟庸为实现个人篡位野心，煽动淮西大臣，在选址定都上大做文章，企图让朱元璋缓称帝，马秀英明察秋毫，与德高望重的军师刘伯温旗帜鲜明地反对缓称帝，以正名分、安天下、定民心，至此围绕称帝定都等大事，淮西功臣与江浙文人之间展开了针锋相对的斗争，朱元璋举棋不定，左右摇摆。马秀英心急如焚，夜半扣响刘军师家门，共商良策，为此引起朱元璋疑心与马秀英大动干戈。
大脚马皇后第2集剧情介绍为乱初定之势，胡惟庸挑唆淮西众臣以封赏不公为由向朱元璋发难，性情刚直的大将汤和被利用打头阵，竟要与朱元璋刀枪相见，朱元璋为此勃然大怒，下令杀汤和以儆百官，忠臣刘伯温策快马将险情报与正在绣球山寻找朱元璋二十年前的师傅碧峰蝉师的马娘娘，马秀英找到借酒撒疯的汤和，三掌击醒了昏头的汤和，平息了风波。引发了朱元璋万千感慨。
谨身殿上，朱元璋、马秀英如今文武众臣商议封赏事宜，江浙文人刘伯温自请降爵，淮西众臣不满，朱元璋痛斥拉帮结派相互攀比之风，并借此恩威并施，使朝臣心悦诚服，扫平了登基前的障碍。
大脚马皇后剧照
马秀英为使朱元璋尽快登基，在刘伯温的占拨下，历尽艰辛，在长干寺寻找到隐居在此的碧峰蝉师，义求治国良方，在马秀英的周旋撮合下，朱元璋一番周折终于跪拜在大师面前，刚愎自用的朱元璋喜得大师十六字箴言，称帝、定都都迎刃而解。
大脚马皇后第3集剧情介绍登基在即，马秀英昼夜主持赶制登基服饰，朱元璋试穿皇袍，与众臣谈冠相庆，各诉衷肠，忘情的扭起了凤阳花鼓，此时胡惟庸卑躬屈膝山呼万岁的表演令人生厌，浓厚的兄弟情谊顿时荡然无存。
朱元璋令胡惟庸办理登基大典事宜，马秀英正为烦琐的宫廷礼仪及登基用凤靴难适其大脚而烦恼，胡惟庸绑来应天城里著名鞋匠司马立德，秘密进官专为马秀英做鞋。胡惟庸以大脚有损皇家威仪为借口，挑唆朱元璋杀鞋匠灭口，使其担滥杀之名，失去民心。
胡惟庸察言观色为博取朱元璋的信任，更为朱元璋登基制造麻烦，想出了冒认祖宗等一石三鸟之计。
